Superman No. 400, page 4, title page

Très tôt attiré par le dessin, il suit des cours à la School of Industrial Art. À la fin des années 1940 il réalise son premier travail professionnel pour le comic catholique Treasure Chest. À partir de 1948 il travaille régulièrement pour Charlton Comics puis les éditeurs Fox, Avon, Youthful pour lesquels il produit des histoires de science-fiction. En septembre 51 est publiée sa première histoire éditée par EC Comics : Forbidden Fruit dans le comic Haunt of fear. Il dessine alors de nombreuses histoires pour cet éditeur, surtout de la science-fiction. À partir de 1956 Joe Orlando produit quelques histoires pour Mad mais il travaille aussi beaucoup pour Marvel Comics. Il y dessine des histoires fantastiques, des westerns, des comics de guerre. De 1957 à 1964 il travaille pour les éditeurs suivants : EC Comics (Mad) surtout, Prize Publications (Black magic édité par Jack Kirby et Joe Simon et All for Love), I. W. Publishing (Space detective et Strange planets), Marvel et Gilberton (Classics Illustrated) pour lequel il adapte Ben-Hur, Le conte des deux cités et Kim de Rudyard Kipling. En 1964 il participe au premier numéro de Creepy édité par Warren Publishing. Il écrit aussi le scénario du comic strip Little Orphan Annie. À partir de 1966 il dessine aussi pour DC comics.